Впервые Скопье в связи с расположением там римского военного лагеря упоминается Титом Ливием. Это начало I века н.э. К концу его здесь была основана римская колония. Скупи была крепостью в долине Вардара, со второй половины II столетия защищённой стенами в камне. В III—IV вв.еках она представляла собой главный экономический, культурный и административный центр этих территорий.

С приходом славян в VI веке город был захвачен племенем брсяцы, которое называло его «Скопье». В правление царя Самуила Скопье ненадолгое время становится столицей Болгарского царства, в дальнейшем же попеременно попадает под власть Византии и Сербии.

В XIX веке Скопье вновь становится крупным городским центром. В 1904 году ещё одно землетрясение большой силы разрушило город, после чего он долго не мог оправиться. В 1912 году закончилось 520-летнее османское владение этими территориями и в следующем году его заняла сербская армия. Город получает сербское имя — Скопле и входит в состав Сербии.